Introduction

DLL3 (delta-like ligand 3) est surexprimée dans la plupart des CBPC. Le tarlatamab, un anticorps BiTE® (bispecific T cell engager) à demi-vie prolongée, se lie aux DLL3 et CD3 pour induire une lyse tumorale médiée par les lymphocytes T (LT). La sécurité, la réponse et la survie sont décrites ici pour les cohortes de recherche de dose et d’expansion combinées de l’essai de phase I (NCT03319940).

Méthodes

Le tarlatamab (0,003-100 mg) a été administré par voie IV toutes les deux semaines à partir du deuxième cycle avec ou sans palier de dose à des patients avec un CBPC progressant après ≥ 1L de chimiothérapie à base de platine. La réponse a été évaluée selon les critères RECIST modifiés (version 1.1). La survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) ont été estimées par la méthode de Kaplan-Meier. L’expression tumorale de DLL3 a été évaluée par immunohistochimie (IHC). Les profils cytokiniques et d’activation des LT ont été déterminés sur des échantillons sériques.

Résultats

Au 15 juin 2022, 106 patients avaient reçu ≥ 1 dose de tarlatamab (suivi médian : 8,5 mois ; intervalle : 0,2-30,7). L’âge médian des patients était de 63,5 ans (intervalle : 32-80) ; l’ECOG PS de 0-1 chez 99 % ; le nombre médian de lignes antérieures de 2,0 (intervalle : 1-6) ; 24,5 % étaient réfractaires au platine ; 49,1 % avaient reçu un anti-PD-1/PD-L1. L’analyse de DLL3 était positive (≥ 1 %) pour 95,5 % des échantillons. La durée médiane du traitement était de 11,6 semaines (intervalle : 0,1-80). Des EI liés au traitement (EILT) sont survenus chez 97 patients (91,5 %) : grade ≥ 3 (31,1 % ; la majorité étant des cytopénies) ; grade ≥ 4 (9,4 %) et grade 5 (0,9 % ; pneumopathie chez un patient). Les EILT d’intérêt sont détaillés dans le tableau joint. Quatre patients (3,8 %) ont arrêté le traitement à cause d’EILT (encéphalopathie, neurotoxicité et pneumopathie). Le taux global de réponse objective (TRO) confirmée ou non confirmée était de 27,6 % (IC_{95 %} : 19,3 ; 37,2) ; 22,9 % des patients ont eu une réponse confirmée (IC_{95 %} : 15,2 ; 32,1) dont 2 réponses complètes (RC) et 22 réponses partielles (RP). Parmi les répondeurs confirmés, le délai médian de réponse a été de 1,8 mois (intervalle : 1,2-7,4) et la durée médiane de la réponse de 13,0 mois (IC_{95 %} : 6,2 ; 14,9). Le taux de contrôle de la maladie (stabilisation/RC/RP) était de 52,4 % (IC_{95 %} : 42,4 ; 62,2). La SSP médiane était de 3,7 mois (IC_{95 %} : 2,1 ; 5,3) et la SG médiane était de 13,2 mois (IC_{95 %} : 8,8 ; NE). (Remarque : les DR/SSP/SG ont été calculées pour les patients suivis 6 mois après la première dose [n = 102] ; le TRO pour ceux suivis pendant ≥ 9 semaines [n = 105]).

Conclusion

Le tarlatamab a un profil de tolérance attendu et gérable et a montré une efficacité prometteuse avec une réponse durable chez les répondeurs confirmés. Les SSP/SG se comparent favorablement à celles des autres options disponibles en rechute. Un essai de phase II est en cours de recrutement dans le CBPC 3L+ (NCT05060016).

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